COVID-19, ağrı ve antiinflamatuarlar: Ne değişti?

Prof. Dr. Özgür Karcıoğlu

Giriş

COVID-19, 2020 yılında tüm dünyayı etkilemiştir. Temmuz 2020 itibarıyla dünyada 13.000.000’den fazla insanı enfekte etmiş ve 600000’e yakın ölüme yol açmıştır. Altı ay içinde olgu sayısındaki istikrarlı ve hızlı artış COVID-19’un tüm dünyayı tehdit eden bir pandemiye dönüştüğünü göstermiştir.

Bu enfeksiyonla etkilenen veya şüpheli/olası olgu sayısı çok fazla olduğundan COVID-19 tedavisi dışındaki konularda da tedaviler etkilenmektedir. Örneğin virüsün ACE-2 reseptörlerine bağlanarak hücreye girdiği gerçeğinden hareketle ACE inhibitörü antihipertansif ajanların kullanılmaması gerektiği speküle edilmiş ve zaman içinde bu teori hızla çürütülerek hastaların ACE inhibitörleri ile tedavilerine devam etmelerinin daha uygun olduğu ortaya konmuştur.

Benzer durum da ağrı ve ateş tedavisinde yaşanmıştır. Antipiretik, ağrı kesiciler ve NSAII’lerin kullanımı yoğun şekilde tartışılmıştır.

COVID-19 olgularında artmış pulmoner inflamasyon ile tetiklenen pnömonitis ve ARDS, koyu kıvam almış akciğer salgıları, yaygın akciğer hasarı ile hava yollarının tıkanmasına yol açmakta ve ölümcül yola giriş bu mekanizma ile başlamaktadır.  Serumda proinflamatuar sitokinlerin artışı (sitokin fırtınası) ve mikrotrombozların da bu mekanizmada rolü vardır.

Hiperaktif inflamatuar yanıt olan sitokin fırtınasının COVID-19 semptomlarını (ateş, kas ağrısı, boğaz ağrısı gibi) tetiklediği bilinmektedir. Bunun aynı zamanda hastalığın şiddeti ile de ilişkisi ortaya konmuştur.

Birçok uzman hastalığın ağır seyretmesinin abartılmış immun yanıt ile ilişkili olduğunu düşünmektedir. Burada nötrofil lökositlerin aşırı aktivasyonunun asıl nedenlerden biri olduğu öne sürülmektedir (Barnes, 2020). CRP ve diğer inflamatuar belirteçlerin yüksekliği COVID-19 enfeksiyonunda pro-inflamatuar yanıtın önemli rolü olduğunu göstermektedir (Martinez, 2020).

Tablo. COVID enfeksiyonu tanılı veya şüpheli, hastaneye yatırılmayan hastada antiviral/antibiyotik dışındaki destek tedavileri.

Ajan/strateji Açıklama
Ateş yönetimi Bol sıvı alınması, birkaç saat aralıklarla ılık duş alınması etkilidir. Evin/ortamın havalandırılması, ince giyinilmesi, oda sıcaklığında (18-22C) tutulması doğru olur.
Ateş düşürücü- ağrı kesici ilaçlar: Parasetamol öncelikle tercih edilebilir. NSAII grubu olan profenler (ibuprofen/ ketoprofen/ deksketoprofen/ flurbiprofen) ateşe karşı etkin NSAII ajanlar olmakla birlikte COVID-19 enfeksiyonunun belirti ve bulgularını gizleyebileceğinden/ artırabileceğinden dikkatli olunması gerektiği iddia edilmiştir (Micallef, 2020). Ancak bu görüş kanıta dayalı olarak desteklenmemiştir  
Anti-interleukin-6 reseptör antikoru tocilizumab İmmun modülatör olarak, emflamasyonu baskılamak için ve ateş düşürme amacıyla kullanılabilir. Sitokin fırtınası döneminde etkisi daha belirgindir.
Kortikosteroidler ARDS’ye giren hastalarda metilprednizolon yararlı olmaktadır (Wu, 2020) Kortikosteroid (başka bir endikasyon yoksa) çoğunlukla önerilmez.

Antiinflamatuar etkileri nedeniyle inflamasyon kökenli kas ağrıları üzerinde etkili olabilir. Sadece ARDS tedavisinde önerilmektedir.

Vitamin destekleri C ve D vitaminlerinin rutin uygulamada yararları kanıtlanmamıştır, yalnız bu maddelerin eksikliği bulunan, malnutrisyonlu, debil kişilerde verilmesi yararlıdır.

Bu önlemlerle yararlı olunamayan (örn. sıvı alamayan, kusan) veya solunum sıkıntısı başlayan kişiler hastaneye götürülmelidir.

Parasetamol ve Nonsteroid Antiinflamatuar İlaç (NSAII)’lar:

Antiinflamatuar olarak tüm dünyada yaygın kullanılan profen grubunun COVID-19 olgularında ACE2 reseptörlerini up-regulasyonu yoluyla  virüsün hücreye tutunmasını kolaylaştırabileceği, bu şekilde iyileşmeyi geciktirebileceği iddia edilmişse de kanıta dayalı olarak desteklenememiştir.

NSAII’lerin COVID-19 tanılı veya şüpheli hastalarda özellikle kullanılmamasını destekleyen net veriler yoktur (Pergolizzi, 2020).

COVID-19 enfeksiyonun en ciddi komplikasyonu sepsis ile beraber kardiyovasküler ve/veya solunumsal komplikasyonlardır. Bu durum ağırlıklı olarak yaşlı ve sağlık sorunları olan hastalarda görülmektedir (Zhou, 2020). İbuprofen, naproksen ve diklofenak gibi NSAII’ların uzun süreli kullanımı, miyokard enfarktüsü, kalp yetmezliği ve inme gibi daha yüksek KVH oranları ile ilişkilidir (Bhala, 2013). Akut solunum yolu enfeksiyonları, zaten artmış inme ve miyokard enfarktüsü riski ile ilişkilidir ve hastalık sırasında NSAII’ların kısa süreli kullanımı, riskte artış ile ilişkilidir (Wen, 2018).

Örneğin, NSAII’lerin akut solunumsal enfeksiyonlarda kullanımı ile AMI eğiliminin arttığı (OR: 3.41) bildirilmiştir, ancak bu hastalarda NSAII kullanılmasa da AMI için OR değerinin 2.65 olduğu düşünüldüğünde NSAII’lerle anlamlı bir risk artışı olmayabileceği düşünülmektedir (Wen, 2017).

Bu öne sürülen faktörlerden herhangi birinin COVID-19 pandemisi için geçerli olup olmadığı bilinmemektedir. Bugüne kadar bulunan kanıtlar, NSAII’ların kullanımına tümden karşı öneriyi destekleyecek kadar güçlü değildir.

Profen grubu COVID-19 ve diğer enfeksiyonlarda neden kullanılır?

Parasetamolun analjezik etkisinin yetersiz kalması durumunda veya şiddetli kas-iskelet ağrısı veya dirençli ateş gibi durumlar için ise NSAII’lara ihtiyaç duyulabilir (Besedovsky, 2019).

Aspirin de kullanılmalı mıdır?

Kardiyovasküler hastalığın sekonder önlenmesi için düşük doz aspirin alan kişiler tedavilerine devam etmelidir (Little 2020).

Gebelerdeki durum nasıldır?

Gebelerde profilaktik olarak verilen aspirin ve NSAID’lere ara verilmemesi gerektiği de bildirilmiştir (Kwiatkowski, 2020). Profen grubu NSAID’lerin COVID-19 şüpheli veya tanılı olgularda kullanılmamasına yönelik bir öneri bulunmadığı da tekrarlanmıştır.

Kakodkar ve ark. da Nisan 2020’de yayınladığı makalesinde WHO’nun da ibuprofen ve diğer NSAID’lerle ilgili negatif bir yorumu olmadığını, ilaçlara devam edilmesinin uygun olduğunu belirttiğini rapor etmiştir (Kakodkar, 2020).

Baş ağrısı ve COVID-19: Baş ağrısı COVID-19 olgularında değişik serilerde %11 ila 34 oranında bildirilmektedir (Borges do Nascimento. 2020, Zhang 2020, Chen 2020, Xu 2020).

RAS inhibitörleri ve ibuprofenin ACE2 reseptörleri artırdığı düşüncesi diabetik sıçanlarda 40 mg/kg gibi yüksek dozda ibuprofen verilerek yapılan bir araştırma sonuçlarına dayanmaktadır (Qiao, 2015). Bu doz 70 kg’lık bir insanda 3 g gibi aşırı bir doza karşılık gelmektedir. Bu durum bu sonuçların insandaki olağan dozda ibuprofen kullanımı ile ilişkili bir sonuca götürmemektedir. Bu nedenle, Maassen VanDenBrink ve ark. Nisan 2020’de yayınlanan makalede Renin-Angiotensin System (RAS) inhibitörleri ve ibuprofenin baş ağrısı yakınması olan COVID-19 tanılı veya şüpheli hastalarda kullanılmasını engelleyen bir veri olmadığını bildirmişlerdir (Maassen VanDenBrink, 2020).

Kas-iskelet rahatsızlıkları ve NSAII: İtalya’dan ortopedistler, De Girolamo ve ark. Mayıs 2020’de ibuprofenin kullanılmamasına yönelik uyarıların ortopedi hastalarının yaşam kalitesini düşüren bir noktaya götürdüğünü belirtmişlerdir (De Girolamo, 2020).

NSAII kullanımı güvenli midir? Son IDSA raporunda COVID-19 olgularında NSAII ajanların kullanılmasıyla ilgili konu da irdelenmiş ve NSAII’lerin KVS, GIS ve böbrek üzerine olası zararlı etkilerinin göz önünde bulundurulması, ancak özellikle kullanılmamasına yönelik bir uyarının olmadığı belirtilmiştir (Bhimraj, 2020). Kötüleşme görülen hastalarda NSAII kullanımına yönelik bir neden-sonuç ilişkisi kurulamadığından sözedilmiştir.

İngiltere’de “The Expert Working Group on the Commission of Human Medicines” ibuprofen ile COVID-19’un şiddetli seyretmesi veya alevlenmeleri arasında bir bağ kurulamadığını belirtmiştir (Gov.UK.). Yine İngiltere sağlık otoritesi NHS, parasetamolun ilk tercih olabileceği, ibuprofenin akut ağrı ve ateş tedavisinde kullanımını engelleyen net bir veri olmadığını vurgulamıştır (NHS England, 2020).

NSAII’lerin toplum kökenli pnömoni komplikasyonlarını artırdığına ilişkin kesin bir veri bulunmadığıbildirilmiştir (Basille 2017).

Güvenlik ile ilgili kritik diğer bir konu, NSAII’lerin korkulan zararları veya yan etkilerinin doz ile de ilişkili olmasıdır. Başka bir deyişle, şiddetli semptomatik bir olguda kısa süreli kullanılan oral NSAII ile IV sürekli infüzyon verilmesi karşılaştırıldığında tabii ki farklı sonuç çıkacaktır. Örneğin IV uygulanan NSAII solunum problemli kişilerde inme/SVO riskini anlamlı şekilde artırmaktadır, ancak oral uygulamada böyle bir risk yoktur (Voiriot, 2018). Yeni bir makalede Zolk ve ark. da NSAII’lerin COVID-19 pandemisi döneminde etkili en düşük dozda ve kısa süreli kullanılmasını önermiş ve herhangi istenmeyen bir etkinin beklenmediğini bildirmiştir (Zolk, 2020).

Ajanlar arasındaki farklar:

En çok kullanılan NSAII’lerden biri olan diklofenak son dekadda belirgin şekilde nörotoksisite (IM kullanımda) ile, GIS kanama riski ve -sodyum içeriği nedeniyle- kalp yetmezliği ve hipertansiyonun alevlenmesiyle suçlanmıştır ve bu nedenlerle kullanımı oldukça azalmıştır.

NSAII’lere güvenli alternatif olarak sunulan parasetamolun de karaciğer toksisitesi/hasarı ile ilişkisi de iyi bilinmektedir. Yani parasetamol de pozolojiye dikkat edilmezse sorun oluşturabilen bir tedavidir.

Bu nedenle NSAII’lar, gereği halinde parasetamol’den sonra dikkatle kullanılabilir (Belgium, 2020, Little, 2020).

Güvenlik ile ilgili sonuç cümlesi; NSAII’lerin kullanılmasının uygun olmayacağı COVID-19’lu olgular kesinlikle vardır, GIS kanamasına eğilimli olanlar gibi. Ancak diğer olgularda kullanmamanın da bilimsel bir temeli ortaya konamamıştır.

 

Tablo. Birçok ilaç için olduğu gibi NSAII’lerin güvenlik profilinin optimize edilmesinde reçeteleme öncesi sorulması gereken sorular. D1H2N3 sistemi diyebileceğimiz bu yaklaşımla hastalar için daha güvenli bir profil oluşacaktır.

Dikkat! İlaç etkileşimleri ve allerjiler
Hangi hastaya? Doğru hastaya verildiğinden, endikasyonlarından emin olunmalı
Hangi ilaç? Doğru ilacın seçimi, optimal etki ve düşük yan etki profili
Neden? Hangi endikasyonla?
Ne kadar? Hangi dozda?
Nasıl? IV/oral kararı

 

Sonuç olarak antipiretik, analjezik, antiinflamatuar olarak NSAII kullanımı COVID-19 gibi viral enfeksiyonlarda, pandemi dönemlerinde de endike görünmektedir. NSAII’ların yan etkileri nedeniyle COVID-19 enfeksiyonlarında kullanılmamasını destekleyen herhangi bir kanıt yoktur. NSAII’lar, COVID-19 semptomlarını yönetmek için gereği halinde ilk seçenek olan parasetamol’den sonra protokollere uymak koşuluyla kullanılır.

Şekil. Anjiotensin (AT)-dönüştürücü enzim-2 (ACE2) AT-I’i AT-(1-9)’a, AT-II’yi ise AT-(1-7)’ye dönüştürür (Panel A).  ACE inhibitörleri (ACEI) ortamda var ise AT-I’in AT-II’ye dönüşümü engellenir (Panel B). ACE2 aynı zamanda SARS-Cov-2’ye de “serine protease transmembrane protease, serine 2” (TMPRSS2) ile işlem gördükten sonra bağlanır. Disintegrin ve metalloproteaz 17 (ADAM17) ile membrana bağlı ACE2 parçalanırsa solubl (s) ACE2 ortaya çıkar ve bunlar SARS-Cov-2 girişini sağlayamaz, virüsü solüsyon içinde tutarlar. AT-II tip 1 reseptörleri (AT1R) ile, ADAM17 etkinliğini artırırlar, ve AT1R blokerler (ARB) bunu önler. Ibuprofen ACE2’yi artırır, olasılıkla bunun mekanizması da siklooksigenaz (COX) inhibisyonu ve Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma (PPAR-γ) aktivasyonudur.

Referanslar
  1. Interim Clinical Guidance for Adults with Suspected or Confirmed COVID-19 in Belgium. 16 mars 2020; Version 3.
  2. Little P. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and covid-19. BMJ 2020; 368: m1185.
  3. Martinez MA. Compounds with therapeutic potential against novel respiratory 2019 coronavirus. Antimicrob Agents Chemother. 2020 Mar 9. pii: AAC.00399-20. doi: 10.1128/AAC.00399-20. [Epub ahead of print]
  4. Bhimraj A, et al. Infectious Diseases Society of America Guidelines on the Treatment and Management of Patients with COVID-19 Infection. Published, 4/11/2020
  5. Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA. Published online February 24, 2020. doi: 10.1001/jama.2020.2648
  6. Barnes BJ, Adrover JM, Baxter-Stoltzfus A, et al. Targeting potential drivers of COVID-19: Neutrophil extracellular traps. J Exp Med(2020) 217 (6): e20200652
  7. Kwiatkowski S, Borowski D, Kajdy A, Poon LC, Rokita W, WielgoŚ M. Ultrasound Obstet Gynecol. 2020Apr 18. doi: 10.1002/uog.22049. [Epub ahead of print] Why we should not stop giving aspirin to pregnant women during the COVID-19
  8. Kakodkar P, Kaka N, Baig MN. A Comprehensive Literature Review on the Clinical Presentation, and Management of the Pandemic Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Cureus. 2020;12(4):e7560. Published 2020 Apr 6. doi:10.7759/cureus.7560
  9. Bolay H, Gül A, Baykan B. COVID-19 is a Real Headache! [published online ahead of print, 2020 May 15]. Headache. 2020;10.1111/head.13856. doi:10.1111/head.13856
  10. de Girolamo L, Peretti GM, Maffulli N, Brini AT. Covid-19-The real role of NSAIDs in Italy. J Orthop Surg Res. 2020;15(1):165. Published 2020 May 4. doi:10.1186/s13018-020-01682-x
  11. MaassenVanDenBrink A, de Vries T, Danser AHJ. Headache medication and the COVID-19 pandemic. J Headache Pain. 2020;21(1):38. Published 2020 Apr 25. doi:10.1186/s10194-020-01106-5
  12. Danser AHJ, Epstein M, Batlle D. Renin-Angiotensin System Blockers and the COVID-19 Pandemic: At Present There Is No Evidence to Abandon Renin-Angiotensin System Blockers. Hypertension. 2020;75(6):1382-1385. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15082
  13. Qiao W et al (2015) Ibuprofen attenuates cardiac fibrosis in streptozotocin induced diabetic rats. Cardiology 131(2):97–106
  14. Basille D, Plouvier N, Trouve C, Duhaut P, Andrejak C, Jounieaux V. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs may worsen the course of community acquired pneumonia: a cohort study. Lung. 2017;195:201– https://doi.org/10.1007/s00408-016-9973-1.
  15. Borges do Nascimento IJ, Cacic N, Abdulazeem HM, et al. Coronavirus infection (COVID-19) in humans: A scoping review and meta-analysis. J Clin Med. 2020;9:941.
  16. Zhang X, Cai H, Hu J, et al. Epidemiological, clinical characteristics of cases of SARS-CoV-2 infection with abnormal imaging findings. Int J Infect Dis. 2020;94:81-87.
  17. Chen T, Wu D, Chen H, et al. Clinical characteristics of 113 deceased patients with coronavirus disease 2019: Retrospective study. BMJ. 2020;368:m1091.
  18. Xu XW, Wu XX, Jiang XG, et al. Clinical findings in a group of patients infected with the 2019 novel coronavirus (SARS-Cov-2) outside of Wuhan, China: Retrospective case series. BMJ. 2020;368:m606.
  19. More advice on the use of ibuprofen for COVID-19 [published online ahead of print, 2020 May 18]. Drug Ther Bull. 2020;dtb-2020-000032. doi:10.1136/dtb.2020.000032
  20. EMA advice on the use of NSAIDs for Covid-19. Drug Ther Bull. 2020;58(5):69. doi:10.1136/dtb.2020.000021
  21. NHS England. Ibuprofen for adults [online]. 2020. Available: https://www. nhs. uk/ medicines/ ibuprofen- for- adults/ [Accessed 30 Apr 2020].
  22. Ehrenpreis ED, Kruchko DH. Rapid Review: Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents and Aminosalicylates in COVID-19 Infections [published online, 2020 Jun 10]. J Clin Gastroenterol. 2020; 10.1097/MCG.0000000000001371. doi:10.1097/MCG.0000000000001371
  23. Yousefifard M, Zali A, Zarghi A, Madani Neishaboori A, Hosseini M, Safari S. Non-steroidal anti-inflammatory drugs in management of COVID-19; A systematic review on current evidence [published online ahead of print, 2020 May 27]. Int J Clin Pract. 2020;e13557. doi:10.1111/ijcp.13557
  24. Pergolizzi JV Jr, Varrassi G, Magnusson P, et al. COVID-19 and NSAIDS: A Narrative Review of Knowns and Unknowns [published online ahead of print, 2020 May 24]. Pain Ther. 2020;1-6. doi:10.1007/s40122-020-00173-5
  25. Annweiler C, Cao Z, Wu Y, et al. Counter-regulatory ‘Renin-Angiotensin’ System-based Candidate Drugs to Treat COVID-19 Diseases in SARS-CoV-2-infected patients [published online ahead of print, 2020 May 17]. Infect Disord Drug Targets. 2020;10.2174/1871526520666200518073329. doi:10.2174/1871526520666200518073329
  26. Micallef J, Soeiro T, Jonville-Béra AP; French Society of Pharmacology, Therapeutics (SFPT). Non-steroidal anti-inflammatory drugs, pharmacology, and COVID-19 infection [published online ahead of print, 2020 May 7]. Therapie. 2020;S0040-5957(20)30092-5. doi: 10.1016/j.therap.2020.05.003
  27. Zolk O, Hafner S, Schmidt CQ; German Society for Experimental and Clinical Pharmacology and Toxicology (DGPT). COVID-19 pandemic and therapy with ibuprofen or renin-angiotensin system blockers: no need for interruptions or changes in ongoing chronic treatments. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2020;393(7):1131-1135. doi: 10.1007/s00210-020-01890-6
  28. Shyh GI, Nawarskas JJ, Cheng-Lai A. Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin Receptor Blockers in Patients With Coronavirus Disease 2019: Friend or Foe?. Cardiol Rev. 2020;28(4):213-216. doi:10.1097/CRD.0000000000000319
  29. Wen YC, Hsiao FY, Chan KA, Lin ZF, Shen LJ, Fang CC. Acute respiratory infection and use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on risk of acute myocardial infarction: a nationwide case-crossover study. J Infect Dis. 2017;215(4):503–9.
  30. Voiriot G, Chalumeau M, Messika J, et al. Risks associated with the use of non-steroidal anti-inflammatory drugs during pneumonia. Rev Mal Respir. 2018;35(4):430–40.
  31. UK. Commission on human medicines advice on ibuprofen and coronavirus (COVID-19). gov.UK.2020. URL: https://www.gov.uk/government/news/commission-on-human-medicines-advice-on-ibuprofen-and-coronavirus-covid-19. Accessed 18 Apr 2020.

Paylaş

Bir cevap yazın

*